探討Gentisyl alcohol透過抑制小膠質細胞介導的神經發炎以減緩青光眼視網膜損傷之作用機轉

青光眼是一種以視網膜神經節細胞 (retinal ganglion cells, RGCs) 進行性凋亡與視神經退化為特徵的神經退化性疾病，是全球不可逆性視力喪失的主要原因之一。除了傳統認為的高眼壓危險因子，許多研究指出，小膠質細胞 (microglia) 於病程中因活化而釋放多種促發炎因子，進一步造成視網膜神經細胞的損傷，顯示青光眼與神經發炎反應密切相關。文獻指出，調控視網膜內膠質細胞，如小膠質細胞的發炎活性，不僅可減緩RGCs的凋亡，亦有助於維持整體視網膜功能，成為青光眼神經保護的重要研究方向。本研究旨在探討海洋真菌來源的天然酚類化合物gentisyl alcohol在正常眼壓型青光眼 (normal tension glaucoma, NTG) 模型中的潛在神經保護機制。首先於體外細胞試驗中，以LPS刺激BV-2小膠質細胞建立發炎模型，研究結果顯示gentisyl alcohol可顯著抑制NO、TNF-α、IL-6、ROS等發炎介質之產生，並下調發炎相關蛋白質iNOS與COX-2表現；訊息路徑方面，gentisyl alcohol能有效抑制STAT3與NF-κB的磷酸化，但對ERK1/2無顯著影響，顯示其可能選擇性地調控特定路徑以達到抗發炎效果。進一步於體內試驗中，以玻璃體內注射NMDA誘導興奮性毒性以模擬正常眼壓型青光眼模型。視網膜電圖 (ERG) 結果顯示NMDA導致視網膜功能異常，包括b-wave與PhNR-wave下降，光學斷層掃描 (OCT) 觀察到視網膜厚度顯著變薄；免疫螢光 (IF) 結果指出，RGCs特異性標誌蛋白質RBPMS表現下降，顯示神經細胞流失，且伴隨小膠質細胞與Müller細胞顯著活化。相較之下，gentisyl alcohol可有效改善ERG功能振幅、維持視網膜厚度穩定、提升RGCs存活率，並抑制膠質細胞過度活化。進一步進行的色彩性瞳孔光反應 (cPLR) 試驗發現，gentisyl alcohol 能恢復NMDA造成的post-illumination pupil response (PIPR) 衰退，顯示其亦具保護ipRGCs功能之潛力。另外眼壓監測結果顯示，NMDA並未造成眼壓升高，支持本研究模型可應用於探討非高眼壓型視神經病變。綜合以上結果，gentisyl alcohol 具有多重生物活性，包含抑制STAT3與NF-κB訊息傳導以減少小膠質細胞活化、調控膠質細胞交互作用、保護RGC存活、維持視網膜功能與結構完整，並增進ipRGC介導的非成像視覺功能。綜合以上體外細胞與體內動物試驗結果顯示gentisyl alcohol 具潛力發展為兼具抗發炎與神經保護作用之青光眼新型天然藥物之一。