JAK-STAT訊息傳遞路徑參與Endothelin-1誘導肺部纖維母細胞結締組織生長因子表現

內皮素 (endothelin-1, ET-1)是一種血管收縮胜肽，在調節血管收縮功能及組織修復上扮演重要的角色。除了正常的生理性角色外，最近的研究對於ET-1在纖維化疾病中所扮演的角色也逐漸被證實，研究報告顯示，ET-1會刺激肺部纖維母細胞表現connective tissue growth factor (CTGF)基因。在本篇論文中，我們將探討JAK/STAT、PI3K/Akt及p300訊息傳遞路徑參與人類肺纖維母細胞WI-38中ET-1誘導CTGF表現機轉。首先我們發現使用JAK2DN、STAT3DN與p300 siRNA皆可抑制ET-1誘導CTGF表現。進一步將CTGF promoter 的STAT3 結合位置突變 (CTGF mt-STAT3) 後，發現可以抑制由ET-1所刺激的CTGF-luciferase的活性。此外ET-1可以依時間相關性造成Akt Ser473位置磷酸化，透過PI3K抑制劑 (LY294002及Wortamanin) 及AktDN可以抑制由ET-1誘導的CTGF表現。ET-1可依時間相關性誘導STAT3 Tyr705的磷酸化，並提高p300的histone acetyltransferase活性，ET-1可誘導p300 Ser1834的磷酸化，增加p300的活性，進一步的造成STAT3乙醯化，趨使STAT3與p300結合CTGF promoter上形成複合物，進行下游基因的轉錄調控。綜合以上所有研究結果，在人類肺纖維母細胞中，ET-1會經由活化JAK2/STAT3、PI3K/Akt及p300訊息傳遞路徑誘導p300的活化，啟動CTGF promoter並促使CTGF表現。