芳香烴受體在中樞神經系統之功能研究

芳香烴受體是人體內，透過多環芳香烴化合物活化的轉錄因子，亦為環境荷爾蒙，戴奧辛多氯聯苯等多環芳香烴類毒化合物的受體。目前多針對環境荷爾蒙活化芳香烴受體所引起的毒性反應做深入的研究。近來的神經細胞培養研究發現，芳香烴受體活性會受NMDA受體活性影響，而NMDA受體對神精細痛的發育扮演重要的角色。因此，本研究旨在探討芳香烴受體在神經細胞中受神經活性調控的機制，及其如何影響NMDA受體所調控的神經存活與死亡。首先，本研究發現藉由TTX阻斷神經細胞的動作電位及MK-801阻斷NMDA受體的活性來降低神經活性，會造成芳香烴受體的活性及其調節的cyp1A1基因表現降低，再者，NMDA所引起的神經毒性及干擾芳香烴受體及其共同活化因子CBP結合至DRE上，而透過干擾小RNA降低神經細胞內芳香烴受體的表現，證實了2,3,7,8-TCDD所引起細胞內鈣濃度變化是經由活化芳香烴受體，及需要CaMKIV參與，亦與突觸形成的時間有關。神經活性與神經細胞的成熟度有密切的關係，此一關係反映在芳香烴受體活化所造成的毒性在10 DIV較4DIV神經元強，即神經活性是調控芳香烴受體活性的重要因素。
神經活性會受NMDA受體參與調控，NMDA受體在神經細胞中根據所在的位置可分為突觸型及外突觸型，此二者分別在調控神經細胞的扮演存活所需之腦神經營養因子表現，與興奮性毒性造成的神經細胞死亡。透過小干擾RNA降低細胞內芳香烴受體及以TCDD活化芳香烴受體，本研究發現NMDA受體次單元NR2A在神經元的表現會受芳香烴受體的調控，並進而影響NMDA受體在細胞表面的分佈。再者，降低細胞內芳香烴受體，會降低NMDA所升高的細胞內鈣離子濃度，及減弱NMDA透過活化外突觸型NMDA受體所造成的神經細胞興奮性毒性。在突觸型NMDA受體所調控的神經營養因子基因的表現，及促進CREB與CBP結合至神經營養因子基因上促進子的作用，則發現其會因降低芳香烴受體表現而被促進；相反地，活化芳香烴受體不但則會降低NMDA所增加神經營養因子。芳香烴受體不但在NMDA所調控的興奮性毒性及神經營養路徑上，會透過活化突觸及外突觸型的NMDA受體而有所不同。
綜觀以上兩部分實驗結果，本研究不但闡明了大腦中芳香烴受體對神經細胞存活的影響與神經發育時期及神經元活性的相關性，更近一步發現，芳香烴受體是NMDA受體次單元NR2A的轉錄因子，且可能會因選擇性的調控造成具興奮性的NMDA受體。此一嶄新的發現，將對於目前與NMDA受體有關的人腦發育，神經塑性變化極神經退化等生理與病理的研究上提供重要的新機制。