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女貞子成份對硫酸吲哚酚誘發的毒性在小鼠骨母細胞之保護效果
Other Title
The protective effects of components in Ligustrum lucidum Ait against Indoxyl sulfate-induced toxicity on mice osteoblast cells
Type
thesis
Date Issued
2017-01-20
Author(s)
常文洪
Advisor
許秀蘊
Subjects
系所名稱：生藥學研究所
Description
學位別：碩士
語文別：中文
指導教授：許秀蘊
口試委員：孫瑞昇;林淑娟
中文關鍵字：骨母細胞;慢性腎臟病導致礦物質與骨骼代謝異常的系統性疾病;硫酸吲哚酚;女貞子
英文關鍵字：Osteoblast;Chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD);Indoxyl sulfate;Ligustrum lucidum Ait
語文別：中文
指導教授：許秀蘊
口試委員：孫瑞昇;林淑娟
中文關鍵字：骨母細胞;慢性腎臟病導致礦物質與骨骼代謝異常的系統性疾病;硫酸吲哚酚;女貞子
英文關鍵字：Osteoblast;Chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD);Indoxyl sulfate;Ligustrum lucidum Ait
Abstract
慢性腎臟疾病 (Chronic kidney disease, CKD) 是全球公認的公共衛生問題，在台灣，估計有超過150萬人患有慢性腎臟病，隨著CKD病情的進展，可能引發相關的綜合併發症，包括體液和電解質的不平衡，代謝性酸中毒，貧血和繼發性副甲狀腺功能亢進，且經常伴隨腎性骨營養不良等症狀。
在近期研究發現，CKD所誘導的礦物質紊亂和骨疾病併發症，可能間接導致心血管疾病造成高死亡率，因此全球腎臟疾病改善組織( Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO )建議使用“慢性腎臟病導致礦物質與骨骼代謝異常的系統性疾病”(Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder, CKD-MBD)來描述CKD 引發的臨床綜合症狀。
硫酸吲哚酚 ( Indoxyl sulfate, IS ) 為一種尿毒症毒素，會長期累積在CKD患者的血清中。通常來源為飲食中的蛋白質分解成色氨酸後，經由腸道細菌代謝為吲哚，當吲哚吸收到血液中時，會到肝臟中代謝為IS。IS通常由尿液排泄。但在CKD的病患，IS會因腎清除率的下將，導致血清中IS的濃度升高。有文獻報導指出，IS會誘導骨母細胞中的氧化應激，必且加速CKD病情、心血管疾病和骨營養不良的進展。
在傳統中醫治療上認為，腎臟的狀態是滋養骨髓的重要因素。因此，在本研究中，以女貞子Ligustrum lucidum Ait果實中的三種成份齊墩果酸 ( Oleanolic acid, OA）、熊果酸（Ursolic acid, UA）和紅景天苷( Salidroside, SDS），探討硫酸吲哚酚誘導的骨母細胞毒性之保護作用。
結果顯示，IS在10-4M濃度下，會顯著降低骨母細胞的活性及產生大量一氧化氮( NO )，並經由有機陰離子通道第1型 ( Organic anion transporter-1, OAT-1 )及有機陰離子通道第3型( Organic anion transporter-1, OAT-3 )進入到骨母細胞後，上調骨礦化指標第I型膠原蛋白( Collagen type I, Col-1 )及骨鈣素( Osteocalcin, OCN )，並且也會上調骨代謝指標成纖維細胞生長因子 ( Fibroblast growth factor, FGF23 )及副甲狀腺激素 ( Parathyroid hormone receptor, PTHR )。而OA在10-5M濃度時，1-3天可以抑制OAT-1 mRNA表現。UA在10-5M濃度下，可以抑制IS所造成Col-1及OCN mRNA的上升。SDS在10-6M濃度下，第7天還可以抑制NO的產生及增加ALP的活性。而這個三個成份都可以平衡IS所造成的FGF23失調及抑制PTHR的上調。
這些結果表示，女貞子三個成份會對於IS所造成的傷害，有各種不同面向的修復，表示OA、UA、SDS可延緩CKD-MBD的進展及症狀。
在近期研究發現，CKD所誘導的礦物質紊亂和骨疾病併發症，可能間接導致心血管疾病造成高死亡率，因此全球腎臟疾病改善組織( Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO )建議使用“慢性腎臟病導致礦物質與骨骼代謝異常的系統性疾病”(Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder, CKD-MBD)來描述CKD 引發的臨床綜合症狀。
硫酸吲哚酚 ( Indoxyl sulfate, IS ) 為一種尿毒症毒素，會長期累積在CKD患者的血清中。通常來源為飲食中的蛋白質分解成色氨酸後，經由腸道細菌代謝為吲哚，當吲哚吸收到血液中時，會到肝臟中代謝為IS。IS通常由尿液排泄。但在CKD的病患，IS會因腎清除率的下將，導致血清中IS的濃度升高。有文獻報導指出，IS會誘導骨母細胞中的氧化應激，必且加速CKD病情、心血管疾病和骨營養不良的進展。
在傳統中醫治療上認為，腎臟的狀態是滋養骨髓的重要因素。因此，在本研究中，以女貞子Ligustrum lucidum Ait果實中的三種成份齊墩果酸 ( Oleanolic acid, OA）、熊果酸（Ursolic acid, UA）和紅景天苷( Salidroside, SDS），探討硫酸吲哚酚誘導的骨母細胞毒性之保護作用。
結果顯示，IS在10-4M濃度下，會顯著降低骨母細胞的活性及產生大量一氧化氮( NO )，並經由有機陰離子通道第1型 ( Organic anion transporter-1, OAT-1 )及有機陰離子通道第3型( Organic anion transporter-1, OAT-3 )進入到骨母細胞後，上調骨礦化指標第I型膠原蛋白( Collagen type I, Col-1 )及骨鈣素( Osteocalcin, OCN )，並且也會上調骨代謝指標成纖維細胞生長因子 ( Fibroblast growth factor, FGF23 )及副甲狀腺激素 ( Parathyroid hormone receptor, PTHR )。而OA在10-5M濃度時，1-3天可以抑制OAT-1 mRNA表現。UA在10-5M濃度下，可以抑制IS所造成Col-1及OCN mRNA的上升。SDS在10-6M濃度下，第7天還可以抑制NO的產生及增加ALP的活性。而這個三個成份都可以平衡IS所造成的FGF23失調及抑制PTHR的上調。
這些結果表示，女貞子三個成份會對於IS所造成的傷害，有各種不同面向的修復，表示OA、UA、SDS可延緩CKD-MBD的進展及症狀。