骨質疏鬆病患停用Denosumab對於骨折發生之影響：回朔性觀察研究

研究背景:
Denosumab為一強效抑制骨質再吸收之抗Receptor activator of nuclear factor-????B (RANKL) 單株抗體藥物，自2011年進入台灣市場後，成為女性停經後骨質疏鬆患者及男性骨質疏鬆患者之治療首選藥物之一，且使用量逐年上升。研究顯示，持續使用denosumab長達十年可有效提升髖骨及腰椎骨質密度，顯著降低骨質疏鬆性骨折之風險。然而近幾年來，事後分析報告及案例報告皆顯示，停用denosumab後骨質重塑（bone remodeling）造成骨質密度下降之現象顯著，且脊椎骨折及多重脊椎骨折發生之風險有升高之現象。關於denosumab停用後之骨折風險實際發生率，大多來自歐美族群之事後分析結果或觀察性研究結果，相關之亞洲觀察性研究，其樣本數較少，抑或其研究僅針對高風險族群。另外，觀察性研究發現denosumab使用較長時間可能對停用denosumab後之骨質密度變化有不良影響，但對於denosumab使用時間長短對於停用denosumab後骨折之風險影響，仍未有確切之研究報告。最後，臨床上仍未有確切之證據顯示停用denosumab後應使用何種接續用藥，才可最大程度降低停用denosumab後骨折之風險。

研究目的:
本研究之目的有三，第一個研究目的為了解台灣首選治療使用denosumab的骨質疏鬆患者，在停用denosumab後之骨質疏鬆性骨折實際發生率，以及發生骨折之可能風險因子。第二個研究目的為探討停用denosumab之骨質疏鬆患者，其過去使用denosumab之時間長短與停用後發生骨折風險之相關性。第三個研究目的為探究停用denosumab之骨質疏鬆患者後續使用之接續藥物種類與相關使用情形，與停用後發生骨折風險之相關性。

研究方法:
本研究為一回朔性觀察性研究，使用台灣衛生福利部衛生福利資料科學中心之台灣健保資料庫全人口檔進行分析，使用之資料期間為2010年1月1日至2019年12月31日。本研究納入之族群為2012年至2015年間首選用藥為denosumab，至少連續使用兩劑以上，且初次使用時之年齡為50歲以上之骨質疏鬆患者進行進一步分析。第一個研究將研究族群依實際使用情形分為停用組與持續使用組，計算停用組停用後之骨質疏鬆型骨折發生率，並以傾向分數配對，比較停用組與持續使用組在停用後發生骨質疏鬆型骨折之風險比。此外，在停用族群中，分析骨折之發生時間，以及可能之風險因子。第二個研究僅納入停用denosumab之族群，依照使用denosumab之期間是否超過2.5年分為長期使用組與短期使用組，以傾向分數配對，分析使用時間長度對於骨質疏鬆型骨折風險之相關性。第三個研究僅納入停用denosumab之族群，將以時間相依共變數進行存活分析 (Time-varying Cox proportional hazard model)，研究其在停用期間之接續用藥與否、是否使用多種藥物、接續用藥種類、延遲用藥之日數對於骨質疏鬆型骨折風險之相關性。

研究結果:
第一個研究結果顯示，denosumab停用後，發生骨質疏鬆型骨折、脊椎骨折、肱骨骨折、髖骨骨折、前臂/手腕骨折、多重脊椎骨折之發生密度 (incidence density rate) 分別為4.79、2.33、0.24、1.81、0.56、0.60 (每100人 - 年)。與持續使用者相比，停用者之骨質疏鬆型骨折、脊椎骨折、肱骨骨折、髖骨骨折、前臂/手腕骨折、多重脊椎骨折風險比 (95%信賴區間)分別為2.54 (2.02-3.19) 、2.27 (1.65-3.12) 、2.32 (1.06-5.06) 、3.89 (2.46-6.18) 、1.75 (1.00-3.05) 、2.89 (1.35-6.16)，顯示與持續使用者相比，停用denosumab與停用後發生各類型之骨質疏鬆型骨折具有顯著相關性。停藥後之脊椎骨折平均發生時間在停用後7.4個月，非脊椎骨折平均發生時間在停用後11.2個月，脊椎骨折與非脊椎骨折之發生時間具顯著差異性。第二個研究結果顯示，停用denosumab之患者中，與使用denosumab < 2.5年者相比，使用denosumab ≥ 2.5年者與多重脊椎骨折之發生具有顯著之相關性，其風險比為使用時間< 2.5年者之3.26倍 (p < 0.01)。使用denosumab ≥ 2.5年者與< 2.5年者之其他種類骨折發生風險並無顯著差異。第三個研究結果顯示，停用denosumab之患者中，59.0 ％ 之患者未接受任何接續之治療用藥；26.9 % 之患者於最後一劑denosumab後270天以上，再次重新使用denosumab。與未使用任何接續用藥者相比，使用任一種接續用藥者之骨質疏鬆型骨折、脊椎骨折、髖骨骨折、前臂/手腕骨折、多重脊椎骨折之風險顯著較低。與未使用任何接續用藥者相比，再次重新使用denosumab可顯著降低骨質疏鬆型骨折、脊椎骨折、髖骨骨折、前臂/手腕骨折、多重脊椎骨折之風險。與停用後1至30天內使用接續用藥者相比，超過原定denosumab注射之時間60天以上仍未使用任何接續用藥者之骨質疏鬆型骨折、脊椎骨折風險顯著較高。

結論:
在台灣，停用denosumab 之骨質疏鬆患者於兩年內發生骨質疏鬆型骨折之機率顯著高於持續使用denosumab之患者。停用denosumab 後之脊椎骨折發生之時間顯著較非脊椎骨折發生之時間早。在停用denosumab之患者中，使用denosumab之時間≥ 2.5年則增加了發生停藥後多重脊椎骨折的風險。對於已使用denosumab ≥ 2.5年之病患，應加強避免停用藥物以減少多重脊椎骨折之發生。未來仍需更多研究以進一步了解多重脊椎骨折與denosumab使用時間長度之關聯與機轉。停用denosumab後，超過一半以上之患者並未接受任何接續治療，而病患使用任一種接續之抗骨質疏鬆用藥，即可顯著降低停用denosumab後骨質疏鬆型骨折之風險。接續用藥使用之時間超過原定denosumab注射時間60天以上，則顯著地增加了後續骨質疏鬆型骨折、脊椎骨折之風險。本研究結果顯示醫療專業人員對於停用denosumab 可能產生之骨折風險需更加留意，應盡量協助病患持續用藥，以避免其中斷用藥。如需停用denosumab，則應及時於60天內處方後續抗骨質疏鬆之用藥。