癌症診斷前血中游離DNA突變的變化與利用基因體大數據開發老藥新用策略

循環腫瘤DNA（ctDNA）在過去多年來已被廣泛研究，並被證實是一種具有潛力的癌症檢測生物指標。它能克服許多傳統診斷方法的缺點，例如侵入性活檢和不必要的後續影像檢查，凸顯它在臨床應用中的潛力。儘管癌症診斷與治療近年來已取得顯著進展，癌症相關死亡仍是全球死亡的主要原因之一。本研究利用次世代定序（NGS）技術，分析在癌症診斷前所收集的血液樣本，以檢測體細胞突變，研究的癌症類型包括肺腺癌（Lung adenocarcinoma）、大腸與直腸腺癌（Colorectal adenocarcinoma）、胰腺癌（Pancreatic adenocarcinoma）以及肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma）。我們的目的是找出可用於早期癌症檢測的潛在生物指標。所分析的血液樣本來自長期追蹤的「社區型癌症篩檢計畫」（Community-Based Cancer Screen Project, CBCSP），從診斷前兩年和五年所收集的血清中萃取游離DNA（cfDNA），並進行NGS分析以檢測突變。我們分析了兩個時間點所偵測到的變異數量以及平均變異等位基因頻率。研究結果呈現了不同癌症類型中cfDNA所擁有的非同義突變等位基因的變化趨勢，並說明突變會在癌症診斷前於人體內逐漸累積，且觀察到的體細胞突變模式在不同癌症類型之間有所差異，顯示不同癌別的生物異質性。總結來說，我們的研究為液體活檢分析的臨床應用提供了證據，證實cfDNA突變模式可應用於癌症預測與早期檢測，並提供改善癌症治療成果的早期介入方向。
此外，癌症基因體學已成為腫瘤學中的基礎領域，重點在於闡述癌症發展與進展背後的基因改變。透過分析腫瘤的基因體圖譜，研究人員可找出與腫瘤相關的表觀遺傳與轉錄變化，這些研究成果為精準醫療奠定了基礎，並提供了個人化治療的新選項。目前，老藥新用（drug repurposing）已成為藥物研究中的新興策略，目的是要發掘現有核准藥物的新適應症，此策略可縮短傳統新藥開發所需的時間與成本，在老藥新用策略中整合基因體資料，也能提升找尋候選藥物的效率。因此，我們的研究目標為透過全面的基因體數據分析找出可能與癌症相關的基因，並依此進行老藥新用。在本研究中，我們納入並分析胰腺癌，首先，我們利用癌症基因體圖譜計畫（TCGA）資料庫中的RNA定序資料進行基因差異表現分析，以鑑別與胰腺癌相關的候選基因，同時，透過All of Us（AOU）計畫中的微陣列定序資料進行全基因組關聯研究（GWAS）和全轉錄體關聯分析（TWAS），找出與胰腺癌相關的遺傳變異。TCGA與AOU計畫的分析分別獨立進行，以鑑定異常表現與遺傳性的胰腺癌相關基因，用於後續的老藥新用研究。本研究將這些DEGs分別對應至整合型網絡細胞特徵資料庫（iLINCS）中藥物所誘導的基因表現資料，以找出可用於胰腺癌治療的現有藥物作為候選藥物，且利用基因富集分析找出這些基因參與在哪些生物途徑中，這些候選藥物再使用PRISM老藥新用資料集進行藥物對於胰臟癌細胞株潛在療效的驗證。我們發現Fluvastatin與Doxorubicin為治療胰腺癌的潛力候選藥物，其中Doxorubicin在胰腺癌細胞株中展現出比目前一線治療更高的敏感性與效果。總結來說，本研究突顯老藥新用作為發掘既有藥物新療效的一種有效策略，透過基因體學的角度來結合臨床數據，有希望可推動更個人化的癌症治療，同時降低不良反應的發生風險。