新型核醣核酸還原酶M2抑制劑COH29誘導大腸癌細胞死亡之分子機制探討

癌症是導致國人死亡的主要原因之一，而大腸直腸癌（CRC）更是2020年全球死亡的三大原因之一。根據我國衛生福利部國民健康署調查顯示，大腸直腸癌發生與死亡率每年皆呈現快速增加的趨勢，位居所有癌症的發生率及死亡率的第二或第三名。儘管目前國內對於大腸直腸癌的藥物研發及研究持續地進行，但高死亡率仍為目前最大的挑戰。核糖核苷酸還原酶（RNR）由核糖核苷酸還原酶 M2（RRM2）與核糖核苷酸還原酶 M1（RRM1）所構成，是催化核糖核苷二磷酸（NDP）形成2'-脫氧核糖核苷二磷酸（dNDP）的酵素。之前的研究顯示， RRM2 在 DNA 合成、細胞生長、轉移以及腫瘤細胞的耐藥性扮演關鍵性的作用，並可能是一個理想的大腸癌的檢測和預後不良的指標。先前開發的 RNR 抑制劑 COH29 會透過抑制 RRM1 和 RRM2 的結合進而抑制 RNR 的活性，且已有文獻顯示其具有抗癌效果，但其詳細作用機制目前尚未未釐清。因此本研究主要目標：利用系統生物學方法全面性瞭解及探討 COH29 在大腸直腸癌中的抗癌效果及分子機轉。初步研究結果證實 COH29 能夠有效抑制癌細胞的存活及聚落形成的能力，並且影響癌細胞粒線體的膜電位達到抑制癌細胞生存。經由轉錄體學的分析結果發現 COH29 會影響 p53 參與的調控路徑，以及活化細胞凋亡的基因表現，結果將深入了解 COH29 抑癌的作用機制，有助於發展新的大腸直腸癌治療方法。