Trichostatin A 或sirtinol抑制HT29人類結腸腺瘤細胞增生的分子機轉探討

細胞凋亡抑制蛋白 (IAP)-survivin，屬於IAP蛋白家族的一員，survivin和組織蛋白去乙醯酶 (histone deacetylases；HDACs)在人類腫瘤細胞發展和形成的過程中可見其過度表現，其中包括大腸直腸癌細胞。抑制HDACs已被證明可以誘導許多型態的轉化細胞，包括生長停滯、活化凋亡路徑、有絲分裂的細胞死亡等等。然而，在大腸直腸癌細胞中，HDAC抑制劑所誘導細胞功能喪失的機轉仍未有很明確的闡明。本論文之研究發現trichostatin A (TSA)和sirtinol這兩個不同結構和不同功能的HDAC抑制劑，可以降低大腸直腸癌細胞的存活率和阻止細胞的增生。Bax，是一個促進凋亡蛋白家族的成員之一，而p21Cip/Waf1是細胞周期的調控者，此兩個蛋白都可以受到TSA或sirtinol的刺激而增加表現。此外，TSA和sirtinol也可以抑制轉錄因子特定蛋白1 (Sp1)的轉錄活性導致調解下游survivin的表現以及抑制時間相關性IKK磷酸化的程度。值得注意的，TSA或sirtinol也可以活化p38 mitogen-activated protein kinase (p38MAPK)和AMP-activated protein kinase (AMPK)。我們也發現到利用p38MAPK和AMPK抑制劑可以抑制TSA或sirtinol所誘導細胞存活率的下降，因此可以推測p38MAPK和AMPK之間具有關聯性。另外，將帶有HDAC3和HDAC4的質體轉染大腸直腸癌細胞，也可以發現到會增加癌細胞的存活率，因此可以說明HDACs會促進癌細胞存活。由以上結果顯示，抑制HDACs可能活化p38MAPK或者是AMPK訊息傳遞的路徑是經由調控Sp1轉錄和向下調控survivin而導致HT29細胞功能喪失。