砷代謝相關酵素、尿液8-OHdG、血漿維生素、p53、p21與CCND1、砷代謝能力與泌尿上皮癌

過去研究顯示，暴露含砷地下水與泌尿上皮癌有顯著劑量效應關係。然而過去研究獲得砷暴露指標大多經由環境測量，並未考慮每個人每日實際的喝水量，無法有效反應個體內實際的無機砷暴露量，且無法進一步窺視無機砷進入人體後生成之無機砷代謝物種所帶來之危害。此外，台灣2000年自來水含砷量標準已從原先的50 μg/L降至10 μg/L，而歐洲和美國也分別在2003年和2006年將飲用水含砷量規定為10 μg/L。本論文選擇台北作為研究地區（即非砷暴露區，自來水平均含砷量為0.7 μg/L），探討低砷暴露下，不同砷代謝物種濃度與泌尿上皮癌相關性。
人體內無機砷代謝過程包括一連串還原和氧化甲基化酵素反應。研究發現無機砷代謝過程會引發活性氧物種的產生、增加細胞氧化性傷害，並抑制p53和p21等細胞週期因子之作用，使受損細胞失去調控與過度增生，最終導致癌化現象。本論文第一個目的為探討不同砷代謝相關酵素基因多形性是否會影響尿液砷代謝型態。第二個目的為探討尿液砷物種型態、氧化壓力指標即尿液8-OH-dG與泌尿上皮癌的相關性。血漿維生素研究發現可減少細胞氧化性傷害，但是否可降低與砷相關之尿液8-OH-dG文獻甚少，本論文第三個目的為探討血漿維生素越高者，是否可降低由砷引發氧化性傷害造成之泌尿上皮癌風險。最後，氧化性傷害可能藉由抑制細胞週期因子作用，導致癌化。故本論文第四個目的為闡明細胞週期因子相關基因多形性與尿液砷物種型態影響泌尿上皮癌的危險性。
本論文為病例對照研究，泌尿上皮癌病例來自台大醫院泌尿科，對照個案來自台北醫學大學老人健檢與萬芳醫院自費健檢民眾。尿液中的三價無機砷、五價無機砷、單甲基砷酸與雙甲基砷酸濃度，由高效能液相層析儀，連結氫化器與原子吸收光譜儀測量。砷代謝相關酵素AS3MT、PNP、GSTO1和GSTO2基因多形性，則是利用MALDI-TOF質譜儀以及聚合酵素連鎖反應和限制片段長度多形性判定。尿液8-OH-dG含量為利用體外競爭型酵素連結免疫吸附分析法檢測。血漿維生素A（retinol）、維生素E（alpha-tocopherol）、番茄紅素（lycopene）和胡蘿蔔素（beta-carotene）利用高效能液相層析儀進行分離和測量。細胞週期因子p53、p21和CCND1基因多形性，則是利用聚合酵素連鎖反應和限制片段長度多形性判定。
本論文檢測砷代謝相關酵素基因型發現，帶有GSTO1 Ala140Asp一股以上基因變異者以及GSTO2 Asn142Asp二股基因變異者，其尿液單甲基砷酸百分比顯著較其他基因型者為低。帶有GSTO1 Glu208Lys一股基因變異者其尿液無機砷百分比則是顯著較二股基因野生型者為低。此外，藉由測量尿液8-OH-dG含量，發現尿液砷代謝物種與氧化壓力增加有關。尿中總砷、三價無機砷、單甲基砷酸與雙甲基砷酸濃度越高，尿液8-OH-dG含量也隨之增加。尿液8-OH-dG含量越高且總砷越高、或且單甲基砷酸百分比越高或且雙甲基砷酸百分比越低者，泌尿上皮癌危險對比值也隨之增加。血漿維生素E對於泌尿上皮癌具有顯著的保護作用。帶有p21基因多形性與泌尿上皮癌的危險對比值為1.53，95%信賴區間為1.02- 2.29。帶有p53、p21和CCND1細胞週期相關因子基因變異數越多者，以及同時有較高的累積抽菸量、總砷濃度、無機砷百分比、單甲基砷酸百分比或越低的雙甲基砷酸百分比，其泌尿上皮癌的危險對比值呈顯著劑量效應關係。
環境無機砷暴露引發多種健康危害。除環境降低無機砷暴露來源外，本論文結果提供篩檢先天基因易感性對泌尿上皮癌較高之族群，而後天則提供增加日常飲食蔬菜和水果的攝取，提高血漿維生素含量，以降低泌尿上皮癌風險之建議。