Hippo信號通路調控缺氧胚胎肺分支形態發生

背景：低氧是許多病理性疾病的主要特徵，促進器官纖維化。儘管胎兒對氧的需求低於出生後，但子宮血流和母親提供的氧氣仍會影響胎兒。氧的減少可能導致早產和神經系統損傷。我們的研究旨在通過Hippo通路研究缺氧對分枝形態發生的影響。
材料與方法：從懷孕11.5胚胎日ICR小鼠中解剖取得胎兒肺。離體肺在正常氧氣濃度或缺氧環境（1％O2）下培養。通過每24小時計算分枝肺芽數量和肺部面積來分析肺分枝形態發生，共計3天。我們對曝露3天的小鼠胚胎全肺進行RNA測序分析。正常的人類胚胎肺成纖維細胞IMR-90細胞在常氧或缺氧環境下培養24小時。利用上清液測定了乳酸脫氫酵素（LDH）和白細胞介素6（IL-6）。使用西方墨點法確定YAP、TAZ、SOX2、SOX9、FGF10、FGFR2和SIRT1的蛋白表達。免疫螢光染色觀察胎兒肺切片上YAP、TAZ和SOX2的表達。
結果：我們觀察到在缺氧環境中，離體小鼠胎兒肺的分枝形態發育被抑制。缺氧組的末端支氣管數量和肺面積顯著低於對照組（p<0.05）72小時後。此外，胎兒肺和IMR-90細胞的缺氧組中LDH和IL-6增加。西方墨點法的結果表明，在缺氧暴露下，YAP和TAZ的磷酸化增加。SOX2在缺氧組的胚胎肺和IMR-90細胞中顯著下降（p<0.05）。免疫螢光染色顯示，YAP+和SOX2+的表達在暴露於缺氧後的離體胚胎肺上Fibronectin+細胞中減少。另一方面，FGF10在IMR-90細胞受缺氧暴露後過度表達（p<0.05）。小鼠胚胎肺的RNA-測序表明，缺氧胚胎肺中“子宮內胚胎發育”和“對生長因子刺激的反應”與對照組相比減少。
結論：我們的研究結果表明，缺氧環境會減弱胎兒肺的分枝形態發育。此外，缺氧組的細胞毒性和發炎反應增加。此外，YAP / TAZ和下游信號分子可能受早期肺發育期間缺氧的影響，進而導致發育延遲和細胞衰老調控減少。

關鍵字：肺泡化，Hippo信號通路，缺氧，肺形態發生