結締組織生長因子調控CD36影響巨噬細胞功能之研究

結締組織生長因子(Connective Tissue Growth Factor)屬於CCN蛋白家族的一員，可由血管內皮細胞分泌，在血管新生、傷口癒合、組織纖維化及腫瘤生成的過程中被發現扮演重要角色，但CTGF在先天性免疫中的功能則未被報導。本研究以PMA刺激THP-1分化為巨噬細胞做為實驗模式，發現CTGF會使THP-1巨噬細胞內吞綠色螢光乳膠珠及凋亡細胞的能力及黏附程度下降；除此之外，也降低THP-1對金黃色葡萄球菌與鼠傷寒沙門氏菌的毒殺能力。CD36是一個巨噬細胞上表現的清除者受體，氧化態低密度脂蛋白與凋亡細胞為其主要配體，並且能協助巨噬細胞辨識病原體並進行吞噬。本研究發現CTGF刺激在mRNA及蛋白質層級皆能降低THP-1中的CD36表現，故進一步利用CD36過量表現或CD36 shRNA表現載體系統確認CD36是否參與在CTGF抑制巨噬細胞毒殺細菌之能力，結果發現CTGF確實藉著調控CD36表現而使巨噬細胞毒殺能力降低。本研究更進一步確認CTGF調控CD36表現量降低是經由CTGF受體LRP1及TrkA路徑的參與；而CTGF亦透過JNK、p38 MAPK及ERK活化，降低CD36表現。在先天性免疫反應中透過抑制TRAF6與IRAK1而扮演抑制發炎反應角色的miR-146a，也發現與CTGF調控CD36表現有關，miR-146a抑制核糖核苷酸送入細胞使miR-146a調控喪失，而CTGF所造成的CD36表現量下降亦消失，故可推測miR-146a參與調控CTGF下游之特定蛋白質使CD36表現下降。本研究證實CTGF可使THP-1巨噬細胞吞噬乳膠珠、凋亡細胞以及其毒殺金黃色葡萄球菌及鼠傷寒沙門氏菌能力降低，並進一步確認CTGF經由調降CD36表現導致巨噬細胞毒殺細菌能力下降；並發現CTGF可與LRP1及TrkA結合，磷酸化JNK、P38 MAPK、ERK，且miR-146a作為一負向調控角色參與其中，進而使CD36表現量下降。