Options
I.小分子抗癌藥物之開發 Ⅰ-1. 合成具有以吲哚修飾之 cap 之類似 SAHA 羥胺酸作為選擇性第一型組蛋白去乙醯酶抑制劑與探討其對腫瘤 細胞基因表現之效應 Ⅰ-2.合成以吖啶作為基礎之長鏈羥胺酸以作為組蛋白去乙醯酶及拓樸異構酶之雙標靶抑制劑 II.Hispidulin 之全合成及其對原致癌基因 Pim-1 抑制之結構基礎
Other Title
I.Development of small molecular anticancer drugs
Ⅰ-1. Synthesis of SAHA-like hydroxamates with indole-modified cap as class I-selective HDAC
inhibitors and their effects on gene expression of cancer cells
Ⅰ-2.Synthesis and biological evaluation of acridine-derived aliphatic-chain hydroxamates dually
targeting topoisomerase and histone deacetylase
II.Total synthesis of Hispidulin and the structural basis for its inhibition of Proto-oncogene
kinase Pim-1
Ⅰ-1. Synthesis of SAHA-like hydroxamates with indole-modified cap as class I-selective HDAC
inhibitors and their effects on gene expression of cancer cells
Ⅰ-2.Synthesis and biological evaluation of acridine-derived aliphatic-chain hydroxamates dually
targeting topoisomerase and histone deacetylase
II.Total synthesis of Hispidulin and the structural basis for its inhibition of Proto-oncogene
kinase Pim-1
Type
thesis
Date Issued
2015-12-30
Author(s)
趙世偉
Advisor
黃偉展
Subjects
系所名稱：藥學系(碩博士班)
Description
學位別：博士
語文別：中文
指導教授：黃偉展
共同指導教授：
口試委員：顧記華;張崇毅;蕭哲志 ;侯文琪
中文關鍵字：組蛋白去乙醯酶, 標靶, 激酶
英文關鍵字：histone deacetylases, target, kinase
語文別：中文
指導教授：黃偉展
共同指導教授：
口試委員：顧記華;張崇毅;蕭哲志 ;侯文琪
中文關鍵字：組蛋白去乙醯酶, 標靶, 激酶
英文關鍵字：histone deacetylases, target, kinase
Abstract
Ⅰ-1. 組蛋白去乙醯酶 (histone deacetylases, HDACs) 為一種酵素族群可調控表觀遺傳程序，其在生理活性扮演一個重要之角色與許多疾病上有相關性，臨床上顯示選擇性第I型組蛋白去乙醯酶 (class I HDACs) 抑制劑對癌症治療上有不錯之優點與低副作用。我們使用常見於抗癌藥物之scaffold trimethoxyindole 對SAHA 之 surface recognition cap 進行修飾。得到系列之化合物，進行組蛋白去乙醯酶酵素抑制試驗 。其中化合物 6d-6f 及 6j-6m 在子宮頸癌細胞萃取之組蛋白去乙醯酶抑制活性優於SAHA 約 2.3-6 倍，而化合物 6d、6j 及 6k癌細胞抑制生長活性與與SAHA相當；組蛋白去乙醯酶isoform抑制活性測試顯示化合物6j 及 6k，與SAHA相較之下，具有更強之抑制在第I型組蛋白去乙醯酶之效果顯現出其為選擇性第I型組蛋白去乙醯酶抑制劑。
Ⅰ-2. 重標靶抗癌藥物藉由不同藥理之協同作用，減緩傳統單一標靶抗癌藥物所引起之抗藥性。我們混合 (hybridize) 選用臨床上使用之組蛋白去乙醯酶抑制劑 (HDAC)-SAHA 與文獻上報導之拓樸異構酶抑制劑 (topoisomerase)-DACA 之混成化學結構物，合成一系列長碳脂肪族羥基醯胺 (aliphatic hydroxamates)。與 SAHA 相較之下，許多化合物皆顯現較好的抑制組蛋白去乙醯酶活性 (anti-HDAC activity) 及癌細胞之細胞毒性 (cytotoxicity)，其中化合物 32d 更是表現最強之抑制於子宮頸癌細胞萃取之組蛋白去乙醯酶 (HeLa nuclear HDACs) 活性及數種癌細胞 (cancer cell lines)，更重要的是化合物 32d 呈現比 SAHA 更為廣效抑制組蛋白去乙醯酶 (HDAC)。此外，化合物 32d 能顯著地誘導組蛋白三型 (histone H3) 與 α-微管蛋白 (α-tubulin) 之乙醯化 (acetylation)，以及細胞週期檢測點激酶 1、2 型 (Chk1, Chk2) 之磷酸化 (phosphorylation)，說明化合物 32d 能有效抑制癌細胞之組蛋白去乙醯酶 (HDAC) 以及誘導DNA損傷 (DNA damage)，最後通過 ICE 檢測技術 (ICE assay) 證實化合物 32d 具有選性抑制拓樸異構酶一型 (topoisomeraseⅠ) 之活性，這些結果證實我們的設計將DACA 與 SAHA 之化學結構相混合 (hybridization) 可有效同時抑制組蛋白去乙醯酶(HDAC)與拓樸異構酶 (topoisomerase)。
II. Hispidulin 為具有多種活性之天然黃酮類 (flavone) 化合物，實驗發現 hispidulin 具有抑制致癌性蛋白激酶 (Pim-1 kinase) 之活性，且在 Pim-1 激酶 (Pim-1kinase) 與 hispidulin 結合之晶體結構分析上顯現與 quercetin 不同結合模式之處在於與激酶 (kinase) 樞紐區之氫鍵交互作用，產生不同抑制激酶 (kinase) 活性。總體來看，這樣的研究有利我們之後利用此合成方法建構由 hispidulin所衍生化合物之資料庫，以便探討黃酮類 (flavone) 與 Pim-1 激酶 (Pim-1 kinase) 抑制活性之結構與活性關係 (SAR).
Ⅰ-2. 重標靶抗癌藥物藉由不同藥理之協同作用，減緩傳統單一標靶抗癌藥物所引起之抗藥性。我們混合 (hybridize) 選用臨床上使用之組蛋白去乙醯酶抑制劑 (HDAC)-SAHA 與文獻上報導之拓樸異構酶抑制劑 (topoisomerase)-DACA 之混成化學結構物，合成一系列長碳脂肪族羥基醯胺 (aliphatic hydroxamates)。與 SAHA 相較之下，許多化合物皆顯現較好的抑制組蛋白去乙醯酶活性 (anti-HDAC activity) 及癌細胞之細胞毒性 (cytotoxicity)，其中化合物 32d 更是表現最強之抑制於子宮頸癌細胞萃取之組蛋白去乙醯酶 (HeLa nuclear HDACs) 活性及數種癌細胞 (cancer cell lines)，更重要的是化合物 32d 呈現比 SAHA 更為廣效抑制組蛋白去乙醯酶 (HDAC)。此外，化合物 32d 能顯著地誘導組蛋白三型 (histone H3) 與 α-微管蛋白 (α-tubulin) 之乙醯化 (acetylation)，以及細胞週期檢測點激酶 1、2 型 (Chk1, Chk2) 之磷酸化 (phosphorylation)，說明化合物 32d 能有效抑制癌細胞之組蛋白去乙醯酶 (HDAC) 以及誘導DNA損傷 (DNA damage)，最後通過 ICE 檢測技術 (ICE assay) 證實化合物 32d 具有選性抑制拓樸異構酶一型 (topoisomeraseⅠ) 之活性，這些結果證實我們的設計將DACA 與 SAHA 之化學結構相混合 (hybridization) 可有效同時抑制組蛋白去乙醯酶(HDAC)與拓樸異構酶 (topoisomerase)。
II. Hispidulin 為具有多種活性之天然黃酮類 (flavone) 化合物，實驗發現 hispidulin 具有抑制致癌性蛋白激酶 (Pim-1 kinase) 之活性，且在 Pim-1 激酶 (Pim-1kinase) 與 hispidulin 結合之晶體結構分析上顯現與 quercetin 不同結合模式之處在於與激酶 (kinase) 樞紐區之氫鍵交互作用，產生不同抑制激酶 (kinase) 活性。總體來看，這樣的研究有利我們之後利用此合成方法建構由 hispidulin所衍生化合物之資料庫，以便探討黃酮類 (flavone) 與 Pim-1 激酶 (Pim-1 kinase) 抑制活性之結構與活性關係 (SAR).