探討在缺氧條件下ARID3B促進大腸直腸癌進展的作用機轉

根據台灣衛生福利部2023年的公告，大腸直腸癌（colorectal cancer, CRC）為台灣第三常見的癌症，具有高發病率以及高死亡率。儘管治療技術不斷進步，但整體存活率仍然偏低。缺氧是腫瘤微環境的特徵之一，缺氧的情況下，會促使缺氧誘導因子1-α（hypoxia inducible factor 1 subunit alpha, HIF-1α）穩定，進而活化下游基因的轉錄，促進癌症進展，導致包括大腸直腸癌在內的多種癌症臨床的預後不佳。我們先前的研究顯示，富含AT 相互作用結構域蛋白3B（AT-rich interaction domain-containing protein 3B , ARID3B）會透過染色質重塑，增強類幹細胞特性和免疫逃逸，進而促進大腸直腸癌進展。然而，ARID3B在大腸直腸癌中的活化機制仍不清楚。本研究首先利用癌症基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas, TCGA）資料分析 ARID3B、HIF1A 表達與缺氧特徵分數的關聯性。並利用細胞模式建立缺氧環境，包括化學誘導（100 μM CoCl₂ 處理）及物理性缺氧（1% O₂ 培養）。進一步分別以短髮夾狀核糖核酸介導的 HIF1A 基因抑制（shHIF-1α），與穩定型突變體（HIF-1α ΔODD）過表達系統，探討 HIF-1α 對 ARID3B 的調控作用。同時，以 ARID3B 過表達與抑制系統，評估其對 HIF-1α 蛋白與信使核糖核酸(mRNA)表現的影響。TCGA 分析顯示，ARID3B 表達與 HIF1A水平及缺氧特徵分數呈顯著正相關在細胞實驗中，缺氧條件下 ARID3B 表現顯著上升；HIF-1α 的抑制可降低其上調，而 HIF-1α ΔODD 過表達則能在常氧下促進 ARID3B 表達。此外，ARID3B 過度表達可提升 HIF-1α 蛋白與 mRNA 水平，而 ARID3B 的抑制則導致 HIF-1α 蛋白明顯下降，顯示兩者之間存在正向調控關係。本研究證實，在缺氧條件下，HIF-1α能誘導ARID3B的表達，ARID3B亦可反向促進 HIF-1α的轉錄，兩者可能形成正向回饋迴路，增強腫瘤細胞對缺氧環境的適應能力。此結果揭示 ARID3B 為 HIF-1α 相關缺氧反應的重要調控因子，並可能成為大腸直腸癌缺氧驅動之潛在治療標靶。