合成聯苯基化合物及胺基嘌呤化合物作為抗癌試劑

癌症是一系列具有相似特性之疾病總稱，源自於過度繁生並會轉移侵略其他組織的突變細胞。癌症目前在全世界及臺灣均名列十大常見死因前三名。針對癌症有許多治療方針，其中以化學治療最為常見，被廣泛應用於各類型癌症的不同治療階段。然而，癌症化學治療有幾項顯著缺點:首先，化療製劑具有強烈細胞毒性，能引起不同程度的副作用；再者，近年的學術研究及臨床觀察皆發現多種癌症具有化療抗藥性。因此，研究新的治療方法乃是勢在必行，並主要以標靶藥物為發展重心。
有鑑於此，本論文旨在設計以組蛋白去乙醯酶6 (histone deacetylase 6, HDAC6)及熱休克蛋白70 (heat shock protein 70, HSP70)為標靶的新穎小分子抑制劑。共計合成31個小分子化合物並交由合作實驗室進行生物活性試驗，測定其半數生長抑制濃度(the concentration to cause 50% tumor cell growth inhibition, GI50, μM)作為主要實驗結果指標。
化合物 8a-k、9a-h 以及 10a-e 為針對組蛋白去乙醯酶6所設計的抑制劑，以喹?翮l生物MPT0G211 (7a) 作為模板進行官能基取代研究。其中，化合物8b 對人類非小細胞肺癌細胞株A549 (GI50 = 1.29 ± 0.41 μM) 及人類大腸癌細胞株HCT116 (GI50 = 1.61 ± 0.22 μM) 具有最佳生物活性。構效關係研究顯示，於喹??3號位進行間位雜環取代能提升喹?翮l生物MPT0G211 (7a)之生物活性。反之，喹?羲甄X環或縮環則會減少其抗癌活性。
化合物 32a-k、33 以及 34 為針對熱休克蛋白70所設計的抑制劑。本實驗以具熱休克蛋白70選擇性的三磷酸腺苷類似物VER150008 (31)作為模板進行結構修飾，以期提升化合物類藥性並保留其抗癌活性。其中，化合物32c 對人類大腸癌細胞株HCT116 (GI50 = 6.89 ± 0.75 μM) 具有最佳生物活性。構效關係研究顯示，於嘌呤核心結構2、6及9號位僅特定修飾組合能保留原本的生物活性。另外，化合物32a ，經活性試驗及西方點墨法分析證實，在相同濃度下(32 μM)抑制致癌蛋白(oncoprotein)效果優於VER150008 (31)。