探討惡性周邊神經鞘瘤之腫瘤脆弱性

惡性周邊神經鞘瘤 (Malignant peripheral nerve sheath tumor, MPNST) 是一種致命性的肉瘤。約有一半的MPNST病例發生於第一型神經纖維瘤病（Neurofibromatosis type 1, NF1）患者。該疾病是體染色體顯性遺傳疾病，其特徵為神經纖維瘤（Neurofibroma）的發生，而neurofibroma具有癌化為MPNST的潛力。臨床上，MPNST對傳統治療普遍具有抗性，且至今仍無任何藥物獲准用於治療此疾病。由於MPNST為高惡性度的腫瘤，五年存活率僅約為50%，所以急需發展有效的治療策略。因此，本論文研究旨在尋找並評估可應用於MPNST的新型治療方法。在本論文中我們探討了（1）MPNST的細胞外基質, （2）MPNST的表觀遺傳體, 以及（3）具有抗MPNST活性的傳統中藥是否有機會發展成為治療MPNST的方法。
在第一個研究中，我們探討了針對MPNST細胞外基質（extracellular matrix, ECM）是否能作為潛在的治療策略。由於ECM的變化能支持腫瘤進展並影響腫瘤微環境（tumor microenvironment, TME）中的細胞行為，我們比較了MPNST與神經纖維瘤的ECM組成。分析結果顯示，MPNST中膠原蛋白表現量上升。膠原蛋白透過與其特異性受體結合（主要為discoidin domain receptors, DDRs）參與細胞訊號傳導。在本研究中，我們發現透過抑制劑DDR1-IN-1抑制DDRs具有顯著的抗MPNST效果。有趣的是，DDR1-IN-1在一個狹窄的濃度範圍內即誘導MPNST細胞的急劇死亡。我們證實DDR1-IN-1不僅促進細胞自噬，還誘導壞死性細胞死亡（necroptosis）。此外，DDR1-IN-1誘導壞死性細胞死亡的效果並不限於MPNST，也對乳癌與膠質母細胞瘤細胞具有相同作用。因此，DDR1-IN-1為一種新型壞死性細胞死亡誘導劑，並對MPNST治療具有潛力。
在第二個研究中，我們評估了針對表觀遺傳調控因子是否可抑制MPNST的進展。表觀遺傳重塑（epigenetic remodeling）是與腫瘤進展高度相關的關鍵因素。當表觀遺傳機制發生異常時，常導致癌基因（oncogene）表現上升。在本研究中，我們發現組蛋白去甲基酶LSD1（Lysine-specific demethylase 1）在MPNST中表現上升。以siRNA（si-LSD1）或LSD1抑制劑SP-2577進行LSD1抑制可明顯抑制MPNST細胞生長。透過RNA定序分析，我們發現LSD1抑制導致氧化壓力增加，並提升TXNIP基因表現。抑制LSD1去甲基酶活性可進一步上調TXNIP表現，誘導細胞凋亡與G1期細胞週期停滯，進而抑制MPNST細胞增殖。此外，SP-2577在MPNST異種移植小鼠模型中亦顯著抑制腫瘤生長。因此，針對LSD1的治療策略為MPNST治療帶來新的契機。
在第三個研究中，我們探討了傳統中藥作為MPNST新型治療策略的可能性。儘管大多數MPNST的研究主要來自西方國家，我們採用了更常見於亞洲地區的中藥療法進行研究。在本研究中，我們證實PC可有效抑制MPNST細胞的存活率。PC處理可誘導細胞凋亡並調控細胞週期。值得注意的是，我們也觀察到PC處理後組蛋白切割（histone clipping）明顯增加。雖然PC中的具體活性成分仍需進一步鑑定，其顯著的抗增長效果顯示其在MPNST治療開發中具有高度潛力。
總結而言，本研究透過探討DDR1的抑制、LSD1的標靶治療，以及PC的藥用價值，在未來可以為MPNST治療提供不同面向的策略。