ABO血型及CDH13之基因變異與代謝性狀之遺傳關連性: 中介分析之抑制效應

背景：
全基因組關聯研究（GWAS）是一個強大的工具被用來識別與人類疾病相關的基因變異。GWAS主要針對單核苷酸多態性（SNPs）和臨床特徵，或疾病之間的關聯性分析。最近的GWASs已找到數百個與人類的複雜性疾病和性狀相關的基因變異。然而，複雜的遺傳特性可以採取多種形式，而GWASs只能部分解釋遺傳所佔之比率，因此往往導致遺傳失落(missing heritability)。中介分析是用於研究兩個變量之間之關係機制的一個重要的統計工具。它已被普遍使用在社會科學的研究。我們針對兩個常見的基因位點，分別為ABO和CDH13基因，想利用中介分析，以評估基因變異及相關表現型之間的關聯性是否會受到另一個表現型之抑制效應。

方法和結果：
樣本族群包括617個台灣人。針對五個ABO基因上的多型性和四個CDH13基因變異，使用限制性酶片段長度多型性(RFLP)以及TaqMan SNP進行基因檢測分型。之後進行中介分析。首先，結果顯示ABO血型之基因型均與可溶性內皮細胞選擇素(sE-selectin)之血中濃度有相關性（P = 3.5×10-36）。當把可溶性內皮細胞選擇素排除後分析，結果顯示A血型的人比非A血型的人具有顯著較低之高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）濃度，較高之三酸甘油酯（TG）濃度，以及較高之三酸甘油酯/高密度脂蛋白膽固醇（TG / HDL-C）比率（P = 0.009，P = 0.004和P = 0.001）。中介分析進一步揭示了內皮細胞選擇素在ABO血型基因型與TG / HDL-C比值之間的關聯性呈現抑制效應（索貝爾測試; P = 1.18×10-6）。其次，CDH13基因型和單倍型與脂聯素(adiponectin)之血中濃度有相關性（rs4783244之最低P = 1.95×10-11，單倍型ATTT之最低P = 3.78×10-13）。當把脂聯素排除後分析，結果顯示具有rs12051272之次要等位基因的人都有一個較良性之代謝綜合症。這些個體具有較高的胰島素敏感性、HDL-C濃度，以及較低之舒張壓、空腹血糖，TG濃度，並且代謝綜合症的風險亦較低（P <0.05）。中介分析也顯示了脂聯素在CDH13基因型和代謝綜合症及其相關表型之間的關聯性具有抑制效應（索貝爾測試; P <0.001）。

結論：
ABO和CDH13的遺傳基因變異分別具有獨立影響內皮細胞選擇素和脂聯素之血中濃度。同時血液中的內皮細胞選擇素和脂聯素表現出對遺傳基因變異和各種表型之間的關聯性有抑制效應。這些結果提供了進一步的證據:中介分析的抑制效應可能部分克服GWAS在複雜疾病研究所發生的遺傳失落問題。