Lovastatin抑制MCF-7乳癌細胞增生之分子機轉探討

Statins藥物，因其可抑制3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA還原酶而在臨床上被廣泛地應用於降低膽固醇與治療高血脂症。近年來也有研究指出statins藥物也具有抑制組蛋白去乙醯酶(histone deacetylase, HDAC)的作用而可能對癌症治療有幫助。然而，statins藥物誘導癌症細胞死亡的分子機轉仍然不清楚。在本論文，我們探討statins藥物lovastatin誘導MCF-7乳癌細胞死亡的作用機轉。Lovastatin降低MCF-7細胞存活率、抑制增生以及誘導細胞凋亡，這些作用伴隨著細胞周期蛋白p21、cyclinD1與survivin的蛋白濃度的改變。Lovastatin會誘導p53的磷酸化和乙醯化增加，此外 lovastatin會活化p38MAPK，而p38MAPK訊息路徑抑制劑則會抑制lovastatin 所誘導p53與p21-promoter報告基因活性。Lovastatin對於p21 與 survivin蛋白濃度的影響也會被p38MAPK訊息路徑抑制劑所回復。 再者，Lovastatin會增加p53 和 p63並減少Sp1結合至survivin的基因起始區段。另一方面，我們也發現lovastatin會抑制IL-6所誘導 STAT3磷酸化和血管內皮細胞生長因子-C 的表現。 綜而言之，我們在本論文發現Lovastatin可經由p38MAPK-p53訊息路徑而去調p21 and survivin的表現，進而抑制MCF-7乳癌細胞增生和凋亡。除了直接影響腫瘤細胞增生，抑制IL-6 訊息路徑也可能參與lovastatin的抗癌作用。