謝政穎許嘉元2026-05-072026-05-072022-06-02https://handle.ncl.edu.tw/11296/55bym3https://203.71.86.71/handle/123456789/10602口試委員：馮琮涵 Tsorng Harn Fong;楊志豪 Chih-Hao Yang;謝政穎 Cheng-Ying Hsieh 網際網路,開放日期為2027-06-20第二型糖尿病(Type 2 diabetes, T2D)是一種內分泌異常所導致的疾病，近年來已成為全球第九大死亡原因。T2D的患者常伴隨著許多併發症例如：慢性腎臟疾病 (chronic kidney diseases, CKDs)、心血管疾病 (cardiovascular diseases, CVDs)、高血壓及神經退化性疾病，其中造成T2D患者死亡的原因主要為CKDs及CVDs。Metformin目前是治療T2D的一線臨床用藥，許多研究證明了metformin可以改善CVDs及CKDs；研究顯示血小板 (platelet) 在CVDs和腦血管疾病 (cerebrovascular diseases) 中扮演著關鍵角色，對於止血和動脈血栓的形成亦至關重要的作用。根據研究指出metformin (1 mM) 可以透過活化protein kinase A顯著降低棕櫚酸 (palmitic acid) 刺激的人臍靜脈內皮細胞 (human umbilical vein endothelial cell, HUVEC) 功能障礙和抑制藉由ADP (adenosine diphosphate) 刺激大鼠的血小板活化及粒線體功能障礙 (mitochondrial dysfunction)，顯見metformin對於生物體內的抗血小板效果卓越；因此metformin可能是治療動脈血栓形成的潛在藥物。然而，在過去的文獻中僅有一篇研究證實了metformin在動物體內的抗血小板作用，因此在本研究中我們將首度使用人類血小板確認metformin在血小板活化中的分子機制，並進一步評估其在動物小鼠體內的有效性。研究結果顯示，metformin (1.2 mM~1.8 mM) 抑制膠原蛋白 (collagen, 1 μg/ml) 所刺激的血小板凝集作用 (aggregation) 但對於花生四烯酸 (arachidonic acid, AA; 60 μM)、U46619 (1 μM) 和凝血酶 (thrombin, 0.05 U/ml) 刺激的血小板活化沒有顯著影響。此外，metformin (1.2 mM和1.8 mM) 顯著抑制由collagen所刺激的 ATP (adenosine triphosphate) 和鈣離子釋放、P-selectin的表現以及降低phospholipase C (PLC)γ2、protein kinase C (PKC)、mitogen-activated protein kinase (MAPK)、PI3K (phosphoinositide 3-kinase)、Akt及glycogen synthase kinase-3β (GSK3β) 的蛋白磷酸化，但對於vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) 蛋白磷酸化並無影響。另外，在動物研究中metformin (250 mg/kg; i.p.) 明顯降低了急性肺栓塞 (acute pulmonary thromboembolism) 的死亡率且並不會造成出血的副作用產生。綜上所述，此研究結果證實了metformin可以作為有效抑制DM相關的血小板活化之新一類抗血小板藥物。系所名稱：醫學科學研究所碩士班thesis