林建煌陳炳常張雅涵2026-06-112026-06-112016-07-28https://203.71.86.71/handle/123456789/57574學位別：碩士 語文別：中文 指導教授：林建煌 共同指導教授：陳炳常 口試委員：顏茂雄;黃聰龍;許銘仁 中文關鍵字：組蛋白酶抑制劑;CTGF;TGF-β;肝臟纖維化;肝臟星狀細胞 英文關鍵字：MPT0E028、CTGF;TGF-β;Liver fibrosis;Hepatic stellate cells  肝臟纖維化進程中，肝臟星狀細胞 (HSCs) 受到前纖維化因子刺激，例如: transforming growth factor-β (TGF-β，會活化且轉分化為肌纖維母細胞，造成細胞外基質大量堆積，例如: alpha-smooth muscle actin(alpha-SMA) 及collagen。Connective tissue growth factors (CTGF) 為分泌性細胞基質蛋白，參與纖維母細胞的活化及細胞外基質重組，根據研究指出利用CTGF siRNA 可有效地抑制CCl4誘導小鼠肝纖維化。先前研究顯示在膽汁鬱積性肝病發展為肝纖維化過程，histone deacetylase (HDAC) 則會有高度的表現；目前HDAC抑制劑對於肝臟纖維化的影響及作用機轉仍尚未明瞭，因此本文將深入探討HDAC抑制劑MPT0E028 參與在TGF-beta誘導肝臟星狀細胞CTGF表現及對於整體纖維化之影響。根據結果顯示，以不同濃度MPT0E028 (0.001-0.03 microliterM) 分別處理24及48小時並不會影響肝臟星狀細胞存活率。肝臟星狀細胞前處理MPT0E028 (0.001-0.03 micromiterM) 可抑制由TGF-beta誘導肝臟星狀細胞的CTGF、collagen及 alpha-SMA表現。MPT0E028亦可抑制TGF-beta 誘導ERK 1/2、JNK及p38的磷酸化，且進一步抑制SMAD3、STAT3及AP-1轉錄活性，進而抑制CTGF的表現。動物試驗結果顯示，MPT0E028 (25、50及100 mg/kg) 可有效降低四氯化碳 (CCl4) 所誘導小鼠肝臟整體纖維化程度，相較於silymarin (200 mg/kg) 及SAHA (200 mg/kg) 有較佳抑制效果。MPT0E028可有效抑制小鼠肝臟 CTGF及 alpha-SMA蛋白的表現，經由切片染色結果則發現MPT0E028可有效降低collagen、alpha-SMA及CTGF蛋白的表現，此外MPT0E028亦可有效抑制collagen主要組成分hydroxyproline的含量。綜合上述結果，在人類肝臟星狀細胞中，MPT0E028 (HDAC-I) 可透過抑制由TGF-beta誘導MAPK表現，進而抑制SMAD3 及AP-1轉錄因子之轉錄活性，最終導致標的纖維化蛋白CTGF表現量減少；MPT0E028 可透過有效抑制由四氯化碳 (CCl4) 所誘導小鼠纖維化蛋白表現，例如: collagen、CTGF及 alpha-SMA，進而降低小鼠整體肝臟纖維化程度。經由以上結果顯示，MPT0E028 未來可望發展成為治療肝臟纖維化疾病的新治療方針。系所名稱：醫學科學研究所thesis