潘秀玲張兆締2026-05-072026-05-072023-01-12https://handle.ncl.edu.tw/11296/6744n6https://203.71.86.71/handle/123456789/10181學位別：博士 語文別：中文 口試委員：皇甫維君 HUANGFU, WEI-CHUN;許凱程 HSU, KAI-CHENG;楊家榮 YANG, CHIA-RON;黃聰龍 HWANG, TSONG-LONG;潘秀玲 PAN, SHIOW-LIN 授權範圍：網際網路,開放日期為2023-01-30手術切除合併化學治療是目前面對胰臟癌主要的治療方式。然而，多數胰臟癌病患因為其腫瘤特性無法有效利用手術切除患部，而化學治療藥物針對晚期癌症效果有限且會產生較強之副作用，因此，設計能可以專一針對癌細胞之標靶治療不僅可以有效抑制腫瘤生長並將可以減少非預期的副作用產生。磷酸酶 MAP4K4 (mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 4) 已經被證實在與促進胰臟癌發展有著重要的角色。MAP4K4透過直接磷酸化下游蛋白MKK4以及接續活化 c-Jun N-terminal kinase (JNK)訊息傳遞路徑，進而促進細胞增生相關蛋白的產生。本篇論文旨在以蛋白質結構為基礎之虛擬藥物篩選平台篩選出高選擇性MAP4K4抑制劑 F389-0167，其MAP4K4 酵素活性抑制效果 IC50 為 275.6 nM，再以此結構為基礎，篩選相結構相似化合物，結果顯示 F389-0746 具有更強 MAP4K4 活性抑制能力，其 IC50 數值低為 120.7 nM，進一步分析化合物對於 MAP4K4 之選擇性，F389-0746呈現表現出高選擇性抑制 MAP4K4 活性，在人類胰臟癌細胞實驗中，F389-0746 透過抑制 MAP4K4 訊息傳遞，包括減少 MKK4、JNK、c-Jun磷酸化以控制癌細胞生長並且促進細胞凋亡。此外，而在胰臟癌小鼠異體移植實驗中，F389-0746 亦展現出與化療藥物 gemcitabine 相似之腫瘤生長抑制效果，以上結果皆顯示，F389-0746 具有進一步發展為新穎性胰臟癌治療藥物之潛力。 關鍵字: MAP4K4，JNK傳遞路徑，胰臟癌，以結構為基礎之藥物篩選策略。系所名稱：新藥研發產業博士學位學程thesis