黃偉展趙世偉2026-06-112026-06-112015-12-30https://203.71.86.71/handle/123456789/57668學位別：博士 語文別：中文 指導教授：黃偉展 共同指導教授： 口試委員：顧記華;張崇毅;蕭哲志 ;侯文琪 中文關鍵字：組蛋白去乙醯酶, 標靶, 激酶 英文關鍵字：histone deacetylases, target, kinaseⅠ-1. 組蛋白去乙醯酶 (histone deacetylases, HDACs) 為一種酵素族群可調控表觀遺傳程序，其在生理活性扮演一個重要之角色與許多疾病上有相關性，臨床上顯示選擇性第I型組蛋白去乙醯酶 (class I HDACs) 抑制劑對癌症治療上有不錯之優點與低副作用。我們使用常見於抗癌藥物之scaffold trimethoxyindole 對SAHA 之 surface recognition cap 進行修飾。得到系列之化合物，進行組蛋白去乙醯酶酵素抑制試驗 。其中化合物 6d-6f 及 6j-6m 在子宮頸癌細胞萃取之組蛋白去乙醯酶抑制活性優於SAHA 約 2.3-6 倍，而化合物 6d、6j 及 6k癌細胞抑制生長活性與與SAHA相當；組蛋白去乙醯酶isoform抑制活性測試顯示化合物6j 及 6k，與SAHA相較之下，具有更強之抑制在第I型組蛋白去乙醯酶之效果顯現出其為選擇性第I型組蛋白去乙醯酶抑制劑。 Ⅰ-2. 重標靶抗癌藥物藉由不同藥理之協同作用，減緩傳統單一標靶抗癌藥物所引起之抗藥性。我們混合 (hybridize) 選用臨床上使用之組蛋白去乙醯酶抑制劑 (HDAC)-SAHA 與文獻上報導之拓樸異構酶抑制劑 (topoisomerase)-DACA 之混成化學結構物，合成一系列長碳脂肪族羥基醯胺 (aliphatic hydroxamates)。與 SAHA 相較之下，許多化合物皆顯現較好的抑制組蛋白去乙醯酶活性 (anti-HDAC activity) 及癌細胞之細胞毒性 (cytotoxicity)，其中化合物 32d 更是表現最強之抑制於子宮頸癌細胞萃取之組蛋白去乙醯酶 (HeLa nuclear HDACs) 活性及數種癌細胞 (cancer cell lines)，更重要的是化合物 32d 呈現比 SAHA 更為廣效抑制組蛋白去乙醯酶 (HDAC)。此外，化合物 32d 能顯著地誘導組蛋白三型 (histone H3) 與 α-微管蛋白 (α-tubulin) 之乙醯化 (acetylation)，以及細胞週期檢測點激酶 1、2 型 (Chk1, Chk2) 之磷酸化 (phosphorylation)，說明化合物 32d 能有效抑制癌細胞之組蛋白去乙醯酶 (HDAC) 以及誘導DNA損傷 (DNA damage)，最後通過 ICE 檢測技術 (ICE assay) 證實化合物 32d 具有選性抑制拓樸異構酶一型 (topoisomeraseⅠ) 之活性，這些結果證實我們的設計將DACA 與 SAHA 之化學結構相混合 (hybridization) 可有效同時抑制組蛋白去乙醯酶(HDAC)與拓樸異構酶 (topoisomerase)。 II. Hispidulin 為具有多種活性之天然黃酮類 (flavone) 化合物，實驗發現 hispidulin 具有抑制致癌性蛋白激酶 (Pim-1 kinase) 之活性，且在 Pim-1 激酶 (Pim-1kinase) 與 hispidulin 結合之晶體結構分析上顯現與 quercetin 不同結合模式之處在於與激酶 (kinase) 樞紐區之氫鍵交互作用，產生不同抑制激酶 (kinase) 活性。總體來看，這樣的研究有利我們之後利用此合成方法建構由 hispidulin所衍生化合物之資料庫，以便探討黃酮類 (flavone) 與 Pim-1 激酶 (Pim-1 kinase) 抑制活性之結構與活性關係 (SAR).系所名稱：藥學系(碩博士班)thesis